所常江团队​Science子刊—— “水凝胶温度计”助力光热疗法突破瓶颈

光热疗法(Photothermal therapy, PTT)是一种新兴的疾病治疗手段,具有高选择性、低侵入性以及无系统性副作用等优点。特别是在癌症治疗领域,大量的研究表明这一疗法表现出了优异的抗肿瘤性能。然而,在光热治疗过程中难以实现对病灶温度的精准检测,往往会造成治疗效力无法控制的局面——要么升温不足而无法杀死肿瘤细胞,要么升温过高而对周边正常组织造成热损伤。因此,如何实现无热损伤副作用的光热治疗是PTT进一步发展所需要解决的关键问题之一。

近期,中国科学院上海硅酸盐研究所的常江团队设计了一种钕掺杂的硅酸钙生物活性玻璃(Nd-BG),并基于这一生物活性材料制备了可注射的玻璃/海藻酸(SA)复合水凝胶。这一复合水凝胶在体内不仅能够表现出优异的光热性能,还能实现温度监测和组织修复功能。相关工作以“Multifunctional bioactive Nd-Ca-Si glasses for fluorescence thermometry, photothermal therapy, and burn tissue repair”为题发表在Science Advances。

中科院硅酸盐所常江团队​Science子刊—— “水凝胶温度计”助力光热疗法突破瓶颈

1、Nd-BG的制备和表征

为了制备Nd-BG,研究首先利用硝酸钙硝酸钕硅酸钠的共沉淀得到含钕-钙-硅的前驱体。该前驱体粉末经过高温烧结及研磨过筛处理进一步得到微米级钕(Nd)掺杂的硅酸钙(Nd-Ca-Si)生物陶瓷(Nd-BC)。这一生物陶瓷粉末再经过压片成型-氧气气流悬浮-二氧化碳激光熔融-骤冷凝固-研磨过筛等一系列无容器技术(containerless processing, CP)处理,最终形成微米级生物玻璃Nd-BG。此外,为了研究钕含量对生物玻璃的性能影响,研究人员制备了钕掺杂量不同的Nd-BG1(摩尔比,Nd:Ca:Si=1:9:20)、Nd-BG2(摩尔比,Nd:Ca:Si=2:8:20)、Nd-BG3(摩尔比,Nd:Ca:Si=3:7:20)以及无钕掺杂的硅酸钙生物玻璃(CS-BG)(图1)。

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图1 材料制备及治疗示意图

 

制备完生物活性玻璃后,研究对该玻璃材料进行了光热及荧光性能表征。与CS-BG相比,808nm激光辐照下的Nd-BG系列材料具有显著的升温表现,其中Nd-BG1、Nd-BG2以及Nd-BG3的最终升温分别达到了112.4、132.9和144.2℃(图2A)。经过四次激光开/关循环后,这些材料依然具备相同水平的升温表现,说明了Nd-BG具有优异的光热稳定性(图2B)。此外,808nm激光辐照还能导致Nd-BG在881-892、1062以及1336nm处出现特征荧光发射峰,其荧光强度展现出Nd掺杂量依赖性(图2C)。特别是1062nm处的荧光强度与光热升温呈现线性相关(图2D),这为实现体内温度监测奠定了基础。

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图2 Nd-BG的光热和荧光性能。(A)Nd-BG的实时近红外热成像;(B)Nd-BG的升温曲线;(C)Nd-BG的室温发射谱;(D)Nd-BG升温和1062nm处荧光强度的线性拟合关系。

 

2、Nd-BG2/海藻酸复合水凝胶的制备和表征

为了实现Nd-BG的体内应用,研究人员随后将Nd-BG2集成到海藻酸基质中形成可注射的Nd-BG2/海藻酸复合水凝胶(图3A),利用这一复合水凝胶可以将Nd-BG2注射到肿瘤内部进行应用。图3B及3C显示, Nd-BG2/海藻酸复合水凝胶也展现出了与Nd-BG2粉末相似的光热稳定性以及与荧光强度的线性相关性,表明海藻酸聚合物不会影响Nd-BG2的性能。

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图3 Nd-BG2/海藻酸复合水凝胶的光热和荧光性能。(A)Nd-BG2/海藻酸复合水凝胶图像;(B)Nd-BG2/海藻酸复合水凝胶和CS-BG复合水凝胶的升温曲线;(C)Nd-BG2/海藻酸复合水凝胶升温和1062nm处荧光强度的线性拟合关系;(D)Nd-BG2/海藻酸复合水凝胶在不同厚度小鼠组织中的室温发射谱;(E)Nd-BG2/海藻酸复合水凝胶在不同厚度小鼠组织中升温和1062nm处荧光强度的线性拟合关系;(F)温度差异和组织厚度的关系;(G)Nd-BG2/海藻酸复合水凝胶在不同动物组织中的室温发射谱;(H)不同动物组织中升温和1062nm处荧光强度的线性拟合关系。

 

除了复合水凝胶自身的性能外,研究人员进一步检测了水凝胶在动物组织中的性能情况。如图3D显示荧光强度随着小鼠组织厚度的增加而减小,同时荧光强度和水凝胶温度之间依然保持着良好的线性相关关系(图3E),表明组织厚度并不影响温度与荧光强度之间的关联。特别是温度差异与组织厚度之间呈现出近乎完美的线性相关,保证了复合水凝胶作为“温度计”的可靠性(图3F)。此外,尽管复合水凝胶的荧光在不同动物组织中发射强度不同(图3G),温度和荧光强度之间仍然维持着线性关系(图3H),表明这一测温方法适用于不同的组织环境。

3、Nd-BG2/海藻酸复合水凝胶的抗肿瘤光热治疗

对复合水凝胶进行全面的体外表征之后,研究人员紧接着研究了Nd-BG2/海藻酸复合水凝胶的抗肿瘤效果。如图4A所示,研究人员将复合水凝胶注射入肿瘤内,并通过改变激光参数来控制治疗温度。治疗后发现,治疗温度高于48℃能够有效抑制肿瘤的生长,而等于或小于48℃则无法抑制或者导致肿瘤复发(图4B、C)。同时,治疗温度在53或者60℃则会造成明显的皮肤烧伤现象,并且治疗温度越高,烧伤面积越大(图4D)。进一步表征显示,60℃的高温会严重烧伤皮肤,造成不可逆的组织损毁;而经过53℃的治疗的小鼠皮肤组织烧伤程度较轻,表明通过调节温度来实现无烧伤副作用的光热抗肿瘤治疗是有可能的。

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图4 复合水凝胶的光热抗肿瘤效力。(A)肿瘤光热治疗示意图;(B)治疗后14天的肿瘤图像;(C)治疗后14天的肿瘤相对体积统计;(D)光热治疗后的皮肤组织烧伤留疤面积。

 

4、Nd-BG2/海藻酸复合水凝胶的烧伤组织修复能力

Nd-BG2作为一种生物活性玻璃,能够释放活性离子,可以调控细胞行为、促进细胞的增殖,从而有利于组织修复。因此,该研究认为Nd-BG2/海藻酸复合水凝胶在光热治疗的同时能够释放生物活性离子,帮助烧伤组织进行修复。对小鼠进行烧伤创面治疗发现,复合水凝胶能够在7天内显著减少烧伤创面,并在14天左右使创面基本消失(图5A)。而与对照组相比,复合水凝胶的创面愈合速率也显著提高了不少(图5B)。图5C则揭示了对照组的烧伤程度均较复合水凝胶处理组要严重,随着时间的增加(到14天时),复合水凝胶处理组的烧伤区域的上皮组织甚至开始重新生长,证明复合水凝胶升温到53℃时非常有利于烧伤组织的修复。

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图5 Nd-BG2/海藻酸复合水凝胶对皮肤烧伤创面的修复作用。(A)不同时间点的创面图像;(B)创面愈合速率;(C)烧伤创面的组化分析,其中NE代表新形成的表皮,ND代表新形成的真皮,NF表示新形成的毛囊。

 

结论

该项工作合成了新型Nd-Ca-Si生物玻璃材料,基于这一多功能材料的可注射型复合水凝胶表现出优异的光热抗肿瘤性能。更重要的是,这一材料的光热升温又与其荧光发射强度呈现线性相关关系,基于这一强关联发展了瘤内荧光测温技术,可以监测光热过程中的瘤内温度并对光热治疗温度加以控制。经过筛选,研究发现当光热治疗温度在53℃时,肿瘤可以被完全消除,同时周边正常组织的热损伤也达到相对较低的程度。此外,在这一烧伤程度下,复合水凝胶中的生物活性物质能够诱导组织再生复原,表明这一新型生物材料有望实现无副作用的高效光热治疗。

参考文献:

Multifunctional bioactive Nd-Ca-Si glasses for fluorescence thermometry, photothermal therapy, and burn tissue repair

文献链接:

https://advances.sciencemag.org/content/6/32/eabb1311

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