水凝胶是近年最为火热的生物材料之一。它们具有化学和结构上的多功能性，使其可以在包括组织工程，药物递送和细胞培养广泛使用。水凝胶的形成是溶胶-凝胶转变过程，并且可以通过设计不同的触发因素来引发，这些触发因素可以精确控制水凝胶化动力学和水凝胶结构。所选的水凝胶引发剂和化学性质可能对目标应用的成功实现产生深远影响。
近日，帝国理工学院研究人员详细概述了一些触发水凝胶形成的可用方法，并描述了每种方法的机理，优点和局限性，并基于它们是直接引发凝胶作用（本征凝胶作用）还是通过从中间组分释放凝胶引发剂（间接凝胶作用）而提出了一种新型的凝胶引发剂分类系统。接着，研究人员严格评估了这些触发因素在基础和临床生物医学应用（包括体内凝胶化，3D生物打印和水凝胶图案化）中的适用性。这将有助于为新的水凝胶应用选择触发因素，并激发新的凝胶触发机制的合理设计。相关工作以“Tailoring Gelation Mechanisms for Advanced Hydrogel Applications”为题发表在《Adv. Funct. Mater》上。
水凝胶的共价键和非共价键相互作用
共价键：水凝胶可以由共价交联的聚合物链的网络组成。聚合物链之间的共价键形成网络结构，该结构在足够的交联密度下通过表面张力将水包裹起来。对于生物医学应用，最常见的键是由“点击化学”反应形成的键，因为这些键可在环境条件下快速交联。包括铜催化的或应变促进的叠氮化物-炔烃环加成反应，迈克尔供体和受体的迈克尔加成反应，硫醇-烯反应，狄尔斯-阿尔德环加成反应，二硫键的形成和肟键的形成。同时，共价交联也已被研究作为形成聚合物-纳米颗粒水凝胶的一种途径。
静电相互作用：水凝胶网络也可以通过静电相互作用来稳定。例如，金属藻酸盐水凝胶由螯合在相邻生物聚合物链上的羧酸盐的二价阳离子（例如Ca2+，Mg2+，Ba2+）组成，三价阳离子（例如Al3+，Fe3+）可以与三个羧酸根基团相互作用形成更紧密的网络，从而生成具有改善机械性能的金属-藻酸盐水凝胶。其他能够形成离子交联水凝胶的生物聚合物包括壳聚糖，果胶，纤维素和聚半乳糖醛酸钠。水凝胶也可以通过凝聚作用产生，凝聚作用是在水性介质中对带相反电荷的聚合物进行液相-液相分离，这一过程主要由静电相互作用驱动。应该注意的是，静电相互作用并非孤立地起作用。而是这些键由进一步稳定水凝胶网络的其他非共价相互作用（例如，范德华相互，氢键）补充。
其他非共价相互作用：水凝胶也可以使用嵌段共聚电解质形成，其中离子嵌段赋予水溶性，而疏水嵌段则通过疏水作用驱动网络形成。非共价水凝胶也可以由两亲物形成。这些系统通常需要疏水性和亲水性之间达到微妙的平衡才能生成水凝胶。如果两亲物疏水性太强，则不能溶于水；如果其亲水性太强，则没有促进自组装的驱动力。在中间条件下，这些两亲物通常会通过非共价交联或缠结形成网络结构之前，组装成各向异性结构分子之间的相互作用受疏水作用，氢键，π-π相互作用和范德华相互作用的驱动。
互穿网络：由两个或多个互穿的聚合物网络组成的杂化系统可以提供介于组成水凝胶之间的物理和机械性能。在某些情况下，可以通过组合短链聚电解质和长链共价网络形成双网络水凝胶来提高机械性能。
内在水凝胶触发因素
温度：热触发非常适合许多基础科学和临床应用。当溶胶-凝胶转变发生在生物医学通常使用的温度范围内（约4–41°C）时，具有极高的应用价值。在此温度范围内，热触发最常用于引发非共价相互作用的形成，从而导致胶凝。
组分混合：利用互补聚合物链之间发生的有吸引力的相互作用，将交联剂如戊二醛整合到网络结构中，非共价相互作用，混合纳米颗粒和聚合物均可以引发水凝胶化。
pH：作为组分混合的一个子集，可以引入酸或碱以进行pH诱导的胶凝作用。例如，带有可以质子化或去质子化的官能团的聚合物可以通过改变pH值进行可逆的自组装。还可以通过使用高度依赖溶液pH的共价反应来介导水凝胶化，例如羟胺与醛或酮的反应形成肟键。值得注意的是，pH交付方式也很重要；直接添加酸或碱会导致胶凝过程中局部不均匀，因此通常优选缓冲液混合控制。
氧化态的变化和酶的添加：作为组分混合的另一个子集，添加可以通过氧化态变化诱导水凝胶化的分子。常见的氧化剂包括氧气，高碘酸及其衍生物和过氧化氢。酶也可以通过氧化状态的变化来诱导凝胶化。
电磁辐射：电磁辐射被广泛用于触发水凝胶交联。然而，在大多数情况下，这种方法需要的中间物质的存在，如光引发剂或等离子体纳米颗粒。
间接水凝胶触发因素
温度：脂质体特别适合作为热响应性载体，因为它们表现出热致相变。这些转变与膜流动性和脂质堆积的变化有关，从而允许依赖温度的货物释放。
超声波：超声触发的货物释放已被广泛用于药物输送，并且最近已被用于引发水凝胶化。有许多超声响应性的载体，包括脂质体，胶束，聚合物囊泡，微泡和相移纳米液滴。
电磁辐射：紫外线和可见光已广泛用于通过使用光引发剂分子来引发胶凝作用，所述光引发剂分子能够吸收入射辐射并形成可介导聚合反应的物质。自由基光聚合的一种替代方法是使用逐步增长的机制，例如硫醇-降冰片烯交联。但是，高频辐射（紫外线，短波可见光）对不透明物质（例如组织）的穿透深度有限。一种替代方法是使用NIR来引发等离子体纳米结构的加热，然后可以将其用于引发热诱导的凝胶化。
应用
水凝胶具有一系列材料特性，非常适合在组织工程，再生医学，细胞培养，药物输送，软机器人，生物传感和生物电子学中应用。响应于特定刺激的水凝胶还可以经历材料变化（例如，溶胀，降解，荧光变化），这使水凝胶在药物递送，软机器人，和生物传感平台中具有应用前景。
3D细胞培养：水凝胶是用于各种细胞培养应用的成熟平台，例如生物过程研究或基于细胞的疗法的开发。细胞可以在预制水凝胶上培养或封装在水凝胶或微凝胶中。另外，水凝胶封装还广泛用于类器官的培养。与玻璃和塑料基板相比，水凝胶可以为细胞提供更紧密地复制生理学的生物，机械和地形环境。特别地，水凝胶封装可以提供模拟细胞外基质的3D环境，从而支持或调节某些细胞行为。
体内凝胶化：许多组织工程，再生医学和药物输送方法都试图将预制的材料植入或注入人体。一种对策是使用体内凝胶化，它为材料输送提供了一种微创方法。其中一种方法是在给药前立即启动胶凝过程，例如，在从单桶或双桶注射器注射过程中混合组分。
水凝胶图案化：水凝胶中化学，物理和结构特征的图案化提供了以空间和/或时间方式调节细胞-材料界面的机会。在引发凝胶化之前，在前体溶液中构造聚合物或货物组分可以得到图案化水凝胶。另外，基于掩模的光刻，单光子激光扫描光刻和多光子激光扫描光刻等技术已被用于高分辨率，化学修饰的预制水凝胶或制造水凝胶刚度梯度。
基于水凝胶的生物制造：组织工程学和再生医学的主要挑战之一是制造能够复制天然组织的生物学和结构功能的合成构建体。这种需求促进了多种生物制造技术的发展，其中生物制造一词表示“由活细胞，生物活性分子，生物材料，细胞聚集体（如微组织）或混合的细胞材料构建体自动生成结构化的，具有生物功能的产品通过生物打印或生物组装。水凝胶在许多生物制造策略中被用作生物材料成分，因为它们的相行为和触发机制使制造方法变得灵活。相对简单的水凝胶生物制造策略是微成型，其中将水凝胶前体溶液沉积到模具中，进行交联，然后脱模。许多不同的印刷方式也已应用，诸如液滴生物打印，使用光固化和双光子聚合反应。
细胞涂层：具有材料涂层的活细胞的功能化可用于为细胞提供保护性屏障或增强的特性。应用包括生物电子设备的制造，用于组织工程的多细胞结构的定向组装以及细胞的治疗性递送。薄的水凝胶层在细胞周围的沉积可以使用微滴实现。
纳米粒子模板化的纳米凝胶制备：纳米级水凝胶已经成为一种多功能的药物输送平台，可以封装和释放相对大量的大生物分子。传统方法通常涉及两亲性聚合物纳米结构的交联或反相乳液聚合的使用，也可以通过纳米颗粒来模板化纳米凝胶制造。
展望
总体而言，新型水凝胶化机制的出现以及现有触发器的重新配置将为生物材料科学带来新的机遇，并推动新的生物医学应用的发展。这对于基于水凝胶的载体，植入物和设备的临床翻译尤为重要，因为水凝胶基础材料的选择，水凝胶化机制和触发剂的选择都高度依赖于预期的应用和给药途径。许多水凝胶产品已进入市场，包括外科手术密封剂，伤口敷料，抗菌涂层，皮肤填充剂和软骨修复基质（例如CaReS）。但是，仍然存在许多临床挑战，尤其是围绕扩大规模的成本，符合良好生产流程以及复杂的监管和批准程序等方面。鉴于这些考虑因素，设计简单且基于临床已经使用的材料的水凝胶产品更具临床转化前景。
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