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自然启发的骨密封剂:多功能纳米粘土有机水凝胶骨密封剂促进骨再生-岩拓气凝胶

自然启发的骨密封剂:多功能纳米粘土有机水凝胶骨密封剂促进骨再生

从临床和社会经济的角度来看,骨缺损的治疗是一项重大挑战。自体或异体骨的局限性刺激了许多不同骨替代物的发展。骨折的愈合是一个复杂的生理过程,依赖于涉及成骨干细胞,细胞因子和基质相互作用的协同,并且该过程通常被细菌毒素和炎性反应破坏。此外,缺陷修复过程中活性氧(ROS)的水平升高可导致氧化应激和细胞损伤,从而抑制间充质细胞成骨分化,同时促进脂肪形成。因此理想的材料应具有促进骨缺损愈合的合适性能,例如生物相容性,骨传导性,骨诱导性,机械完整性,易用性和可承重性,以及抗菌抗氧化能力。

近日,加利福尼亚大学洛杉矶分校Min Lee课题组受植物来源的植物化学物质和骨细胞外基质的无机-有机类似物的性质启发,本文报道了一种纳米粘土-有机水凝胶骨密封剂(NoBS),该密封剂将用于骨骼再生的多个物理化学线索整合到单个系统中。植物化学修饰的壳聚糖和无机纳米粘土的组装可作为具有高度生物相容性和骨传导性的细胞外基质模拟物。装饰后的植物化学物质具有固有的杀菌和抗氧化活性,并充当凝胶化的分子间网络前体,具有可注射和自修复的性能。此外,NoBS发挥纳米粘土介导的骨诱导作用,调节Wnt /b -catenin通路,促进颅骨缺损的骨再生。该工作以“Inspired by Nature: Facile Design of Nanoclay–OrganicHydrogel Bone Sealant with Multifunctional Properties for Robust BoneRegeneration” 为题发表在《Adv. Funct. Mater.》上。

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纳米粘土-有机水凝胶骨密封剂的设计

NoBS水凝胶是通过植物化学接枝的壳聚糖(PGC)与纳米硅酸盐(NC)的自组装,通过涉及植物化学物质中邻苯二酚基团的多种共价和非共价相互作用而形成的,从而产生具有增强的机械性能的可延展和自修复的水凝胶,注入具有复杂几何形状的缺陷中。此外,NoBS具有抗微生物和抗氧化活性,这是由于植物化学物质中的酚羟基丰富部分所致。最后,NCs可以作为有吸引力的交联剂,通过调节Wnt /β-catenin途径来增强NoBS的骨诱导性,并作为可控药物递送的纳米载体。通过加载作为模型药物的平滑激动剂(SAG)评估药物的递送。工程化的纳米复合水凝胶可以用作具有多功能和模块化组件的集成式骨移植装置,用于临床骨修复。

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纳米粘土-有机骨密封剂(NoBS)的示意图

 

纳米粘土-有机水凝胶骨密封剂的表征

NC的添加显着增强了NoBS的机械性能(两倍),表明分散的NC颗粒与交联的NoBS的聚合物链之间有很强的界面相互作用。但是,提高 NC含量更至0.5%或1.0%不会导致NoBS的机械强度发生明显变化。这可能是因为纳米粘土浓度的增加可能引起儿茶酚-纳米粘土的配位,同时降低了聚合物链之间交联所需的儿茶酚基团的利用率。NoBS水凝胶的高刚度可促进MSC的成骨分化。

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纳米粘土-有机骨密封剂(NoBS)的表征

 

纳米粘土-有机骨密封剂(NoBS)的可模塑和自修复特性

自愈性和可塑性对简便和微创治疗意义重大。NoBS是可注射的,并且凝胶通过23号针头挤出而没有堵塞,并且随着水凝胶彼此接近而在水中重新组装。NoBS还具有出色的自修复能力,这归因于涉及水凝胶的NC-聚合物和聚合物-聚合物网络的动态非共价和共价相互作用。此外,注射后NoBS可以重塑成不同的形状。

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纳米粘土-有机骨密封剂(NoBS)的示意图

 

纳米粘土-有机水凝胶骨密封剂的抗菌抗氧化性能

使用金黄色葡萄球菌(革兰氏阳性)和大肠杆菌(革兰氏阴性)作为模型微生物评估了抗菌活性。与无植物化学的MeGC水凝胶相比,oBS和NoBS的具有优秀的抗菌活性,NoBS在临床生物医学应用中具有降低细菌感染风险的巨大潜力。由于已知植物化学物质具有抗氧化活性,并倾向于防止生物成分上的氧化应激,因此NoBS能够清除或淬灭自由基,并且在细胞代谢反应期间可能会产生ROS。因此,NoBS能够增强成骨细胞的存活,增殖和分化。

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纳米粘土-有机骨密封剂(NoBS)的杀菌活性

 

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纳米粘土-有机骨密封剂(NoBS)的抗氧化活性

 

纳米粘土-有机水凝胶骨密封剂的成骨能力

在2D细胞培养物中确定NoBS的生物相容性。通过ALP和茜素红染色,发现NoBS具有促进MSCs成骨分化的能力。qRT-PCR结果显示PTCH和Gli 1的表达水平含SAG的oBS和NoBS的显着高于其他组。总的来说,结果表明,NoBS与SAG的输送结合,分别由小分子活化剂SAG和NC衍生的副产物(锂,镁和原硅酸)介导的Hedgehog信号和Wnt /β-catenin信号上调,从而导致富集间充质细胞成骨分化。

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纳米粘土-有机骨密封剂(NoBS)在二维细胞培养中的骨诱导活性 

 

纳米粘土-有机水凝胶骨密封剂的3D细胞封装和成骨能力

细胞封装在基于细胞的移植疗法中起着重要作用,并且可以模仿天然细胞的微环境。在合适的支架中封装细胞引起了广泛的关注,并显示出诸如易于处理,高度水合的组织样微环境,均匀的细胞分布和空间定位等优点。基于NoBS在上述2D测定中出色的生物相容性,研究人员评估了3D水凝胶构建体中的生物相容性。将BMSC封装到oBS和NoBS中,并在生长培养基中进行培养。与初始水平(第1天)相比,水凝胶中的细胞数量随时间增加了多达3.8倍。在具有不同水平的NC掺入的水凝胶中,细胞增殖中没有明显的差异,表明存在或不存在NC的水凝胶能够支持细胞并促进细胞增殖。同样,通过ALP、茜素红染色和相应成骨基因表达,发现生物相容性NoBS具有作为细胞输送载体的巨大潜力,并且还增强了骨诱导能力。

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纳米粘土-有机骨密封剂(NoBS)的3D细胞封装和成骨能力 

 

纳米粘土-有机水凝胶骨密封剂的体内骨再生能力

研究人员使用小鼠临界缺损模型,NoBS组中观察到原始缺损区域中的新生成的骨,并通过SAG显着增强,而在oBS组中未发现明显的再生骨。microCT和定量分析的结果表明,含SAG的NoBS组的骨化明显优于其他组,组织学证据进一步支持了放射学检查结果,并通过使用苏木精和曙红(H&E),Masson三色染料和免疫组化染色证实了骨再生。这表明NoBS与骨诱导化合物SAG结合可以更快更有效地治愈骨缺损。

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在颅骨缺损处植入纳米粘土-有机骨密封剂(NoBS)8周后的体内骨再生 

 

总结

NoBS具有生物相容性和多功能特性,包括可注射性,自我修复,可模塑性,抗菌和抗氧化活性以及可诱导骨骼再生的骨诱导能力。NoBS具有出色的生物相容性,并具有作为细胞传递载体的潜力。NoBS通过调节Wnt /β-catenin通路表现出强大的骨诱导能力,并且将SAG加载到NC中可激活Hedgehog通路,从而增强性能。最后,NoBS促进了小鼠颅骨临界缺损中的骨再生。这种具有自然灵感的具有多种形式的水凝胶骨密封剂的设计可实现更安全,更快的骨再生,并避免了阻碍再生过程的典型障碍,并为骨组织工程和再生医学中的新治疗方法提供了理想的骨替代品。

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