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鲍哲南《Nature Biotech. 》: 可形变生物电子器件攻克体内植入难题-岩拓气凝胶

鲍哲南《Nature Biotech. 》: 可形变生物电子器件攻克体内植入难题

调节神经系统的生物电子器件在治疗神经系统疾病治疗中的应用越来越广泛,然而目前的可植入电子元器件的固定尺寸不能适应组织的快速生长并且可能损害发育。对于婴儿,儿童和青少年,一旦植入的器械已经不能适应神经发育的需求,通常需要进行其他外科手术以更换器械,从而导致反复的干预和并发症的发生。尽管诸如迷走神经刺激器和脑深部刺激器之类的生物电子设备正在实验室和临床中积极地用于治疗各种疾病,但是它们在生长组织中的应用受到其固定形状的限制。虽然目前大量的对可拉伸的神经装置的研究已显示出其良好的生物相容性以及与周围神经系统和中枢神经系统的无缝连接相互作用,但是即使弹性生物电子器件可以适应由器官和身体运动的动态变化引起的反复应变,但在适应过程中不要求实质性压力的情况下适应组织的发育生长仍然存在挑战。例如,对于某些耐药性癫痫患者(占癫痫总人口的30%),可有效减少癫痫发作的植入式迷走神经刺激器在儿童(<12岁)中经常被禁止使用。对于这项挑战,斯坦福大学鲍哲南教授和Paul M. George教授等人通过可形变生物电子元器件的研究解决了这一局限,可形变电子器件以最小的机械约束适应体内神经组织的生长。相关成果以”Morphing electronics enable neuromodulation in growing tissue“为题,发表在国际顶级生物医学期刊Nature Biotechnology上。

鲍哲南《Nature Biotech. 》: 可形变生物电子器件攻克体内植入难题

具体步骤:

1、MorphE的设计与性质表征

在这项工作设计了MorphE (Morphing Electronics)并植入了快速生长的大鼠的坐骨神经上(图1a,b)。 MorphE的关键材料包括粘塑性导电聚合物和绝缘且可自修复的粘塑性聚合物(VP)。生物相容性甘油可用于引入无序结构并调节机械性能,同时保持导电聚合物聚(3,4-乙撑二氧噻吩)聚苯乙烯磺酸盐(PEDOT:PSS)的高电导率。当拉伸到100%应变时,PEDOT:PSS /甘油导体的电阻仅增加3.9倍(图1c)。相反,在不添加甘油的情况下,PEDOT:PSS在8%单轴应变下的电阻增加了30倍以上。为了实现所需的自我修复和粘塑性特性,通过调节异佛尔酮双脲(isophorone bisurea)单元与强氢键合4,4′-亚甲基双(苯基脲)(MPU)之间的比率,将聚二甲基硅氧烷(PDMS)–IU与PDMS–IU0.6–MPU0.4掺混。PEDOT:PSS /甘油/ VP在高于5% s-1的应变速率下表现出典型的粘弹性行为,而在低于0.05% s-1的应变率下显示零应力,这表明在坐骨神经上没有机械约束正常增长率(〜2×10-5%×s-1;图1d)。

鲍哲南《Nature Biotech. 》: 可形变生物电子器件攻克体内植入难题
图1:MorphE的设计与应用

2、自粘合MorphE用于柔软和顺应性的神经接口的连接

自修复机制对外科手术中使用可植入柔性电子特别有利,因为它允许在植入过程中进行原位设备重新配置和重新塑形,从而无需任何有关神经形态和大小的先前信息就可以进行充分的定制安装。在传统的植入程序中,周围神经通过缝隙滑入套囊中(图2a)。较大的杨氏模量失配和软神经与刚性袖带电极(由铂和弹性硅橡胶制成)之间的界面处的应力会影响神经功能。

该项研究使用具有自我修复功能的组件开发了生物力学兼容,无缝合,可单独重新配置的植入方案,以使组织样MorphE和坐骨神经之间保持稳定且紧密的界面。首先,将薄膜装置轻轻地放置在坐骨神经下方(图2b),用镊子将其包裹在神经周围,然后连接到另一侧,形成一个柔软的外壳。在生理环境中自我修复的能力归因于PDMS–IU中PDMS主链的疏水性。将MorphE与坐骨神经组装后观察到重复拉动MorphE装置不会引起可见的分层或脱位,这表明MorphE构成了能够承受生理运动的持久神经界面(图2c)。扫描电镜(SEM)进一步证实了体内应变周期4周后无缝的神经装置界面(图2d)。在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中在37°C下仅1分钟就能自恢复,结合的样品以5%s-1的应变速率承受了858%的应变(图2e)。

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图2: MorphE用于柔软和顺应性的神经接口的贴合

3、MorphE对神经生长的行为研究和生物相容性的探究。

为了确定MorphE是否以及如何影响成年大鼠,本文接下来研究了青春期成年大鼠的步态,行为变化,结构损伤和免疫反应。植入MorphE的大鼠表现出正常的步态,观察到步行时脚掌位置正常且脚趾散开(图3a)。但是植入袖带电极的大鼠的脚掌功能异常,整只脚放在地面上并拖着脚趾,这是严重的坐骨神经功能障碍的典型症状。

关于坐骨神经损伤的客观测量,进行了一系列的感觉和运动测试。与植入袖带电极的大鼠所表现出的严重感知功能障碍相比,植入MorphE的大鼠对高温表现出正常的伤害感受。一系列运动测试进一步表明植入MorphE的大鼠保留了自然运动功能,而植入袖带电极的大鼠则永久性地降低了运动反应(图3b)。植入8周后,正常伸肌姿势推力显示袖带电极的力降低了51.5%,而MorphE仅改变了5.5%。

接下来,重建的三维微计算机断层扫描(μCT)显示,MorphE与坐骨神经无缝且一致地相交(图3c)。相反,观察到袖带电极的内径已经超过坐骨神经的长度,导致周围神经的结构变形。 Masson的三色染色测试进一步表明,植入的袖带电极严重压伤了大鼠的神经,导致了神经外膜的分解,血管数量的增加和束的大小的减小。这些结果表明,与最初的挤压伤相反,由植入物分离和“慢性压缩”引起的机械应力很可能是潜在的机制。步态,行为,结构和组织学结果共同证明MorphE能够适当适应神经生长,而对成年大鼠的负面影响最小。

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图3.MorphE对神经生长的行为研究和生物相容性的探究。

 

总结与展望:

1、本文设计和制造多层可植入以及可形变的生物电子器件,该器件由粘塑性电极和应变传感器组成,可消除电子器件与生长组织之间的界面处的应力。植入手术中使电子可形变生物电子器件以自我修复的能力可实现可重构且无缝的神经接口。

2、在大鼠最快的生长期间,可形变生物电子器件对大鼠神经造成的损害很小,直径增长了2.4倍,并允许长期电刺激和监测2个月而不会破坏功能行为。可形变的生物电子植入器件的研究为应用于儿科神经疾病治疗的电子元器件的研发提供提供了一个新的思路。

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