史林启/刘阳/郭东升《先进材料》:以低氧敏感超分子作船,载药划向肿瘤

近年来,以脂质体胶束聚合物囊泡多肽纳米粒子蛋白质树状大分子无机纳米颗粒纳米凝胶碳材料为基础的药物递送系统得到了广泛的应用。然而,这类给药系统结构设计过于复杂且重现性较差,不适合实际使用。而通过主-客体相互作用构建的超分子药物递送系统(例如环糊精、杯芳烃和柱芳烃等)为药物精细化应用提供了新的机会,该方法可以实现分子水平上的成分控制,并使药物定量装载成为可能。

乏氧是许多实体恶性肿瘤的典型特征,因为它们的血管化异常,肿瘤内部区域的氧气和营养供应不足。因此,乏氧靶向给药系统已成为一种极具希望的肿瘤精确治疗策略。目前最常用的方法是通过共价键将一个乏氧敏感偶联物与药物相连接形成乏氧激活前药。然而,这种共价连接策略往往会面临许多挑战,包括复杂的分子结构设计、耗时且昂贵的合成过程以及共价连接所带来潜在的活性变化和毒性。

制备简单和可重复性高的新型低氧敏感载体的制备

基于此,中国医学科学院Huang Fan和南开大学化学学院史林启教授、刘阳教授、郭东升教授合作利用超分子方法克服了传统乏氧激活前药的局限性(药物本身不经过修饰,而是通过可逆的非共价相互作用驻留在大环分子内部)设计了一种乏氧敏感的分子容器羧化偶氮杯芳烃(CAC4A)。CAC4A对一系列化疗药物(例如DOX、EPI、THP、DNR和IDA等)均具有很强的结合作用,进一步提高了药物的溶解度和稳定性,证明其作为超分子药物载体的普适性。更重要的是,在乏氧环境下主-客体复合物中CAC4A偶氮基团的减少导致药物与杯芳烃的亲和力降低,最终靶向肿瘤释放药物(图1)。

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图1 CAC4A与抗肿瘤药物的主-客体络合形成的超分子前药及相应的缺氧反应药物传递机制的示意图。

 

CAC4A相比于传统杯芳烃的优点

CAC4A易于制备,便于大规模生产,节省成本和时间(杯芳烃与4-氨基苯甲酸在温和条件下通过重氮偶联反应仅需2 h就可制备得到);CAC4A具有明确的结构和精确的分子量,减少了质量控制的批次与批次之间的可变性;与传统杯芳烃相比,CAC4A具有较深的空腔,对疏水药物具有较高的亲和力;4-氨基苯甲酸中的-COOH官能团一方面赋予了杯芳烃优异的水溶性(0.43 ± 0.02 mg mL−1),另一方面为CAC4A提供锚点,以补充空腔对客体分子(特别是带正电的物种)的约束力。

更重要的是, CAC4A会被磷酸二核苷酸烟酰胺腺嘌呤NADPH(一种在肿瘤中低氧条件下过度表达的还原剂)还原为氨基杯芳烃(图1),CAC4A中偶氮基团的数目极大地减少,主客体作用消失,实现药物的有效释放。

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图2 CAC4A作为一个通用的药物装载平台

 

低氧条件下实现药物和显影剂可控释放

为了证明CAC4A在乏氧条件下具有药物释放的能力,作者测试了CAC4A·DOX复合物在二硫钠(SDT;一种模拟偶氮还原酶的试剂)的释放行为。在CAC4A·DOX复合物中加入0 ~ 400×10−6 M不同浓度的SDT后,主客体络合作用消失,DOX的荧光强度逐渐恢复(图2e),证明DOX释放成功。

除药物释放外,CAC4A还可用于在肿瘤微环境中选择性释放显影剂。为了研究CAC4A在肿瘤成像中的作用,选择SiPcN2作为成像探头并预加载形成CAC4A·SiPcN2。在CAC4A·SiPcN2到达肿瘤位点后,缺氧肿瘤微环境中存在的生物还原酶会使CAC4A的偶氮基团减少,从而导致SiPcN2的释放和荧光的恢复(图3)。

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图3 CAC4A·SiPcN2体外荧光成像及缺氧定量分析

 

CAC4A•DOX的体内抗肿瘤作用

为了进一步证明CAC4A作为一种超分子载体在癌症治疗中的普遍应用,作者研究了CAC4A·DOX的抗肿瘤作用。通过CAC4A·DOX与PBS处理的小鼠比较发现,经CAC4A·DOX治疗的小鼠具有显著的抗肿瘤作用(图4)。相比之下,在相同剂量的DOX处理小鼠中,肿瘤抑制作用可忽略不计,表明CAC4A通过优化药物的体内分布和增强肿瘤处药物富集,实现癌症治疗有效药物剂量的降低。

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图4 CAC4A·DOX的体内抗肿瘤作用

 

 

原文链接:

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adma.201908435

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