美国康奈尔大学林松团队《自然·化学》:电驱动双金属催化共轭烯烃氢氰化反应

美国康奈尔大学林松团队《自然·化学》:电驱动双金属催化共轭烯烃氢氰化反应

氰类化合物作为一种重要的有机中间体分子,在高分子、农药、化妆品及药物化学等领域具有举足轻重的作用。在各种合成氰化物的方法中,烯烃的氢氰化反应由于具有原料简单易得,反应原子经济性好等优点而格外引人注意。虽然烯烃氢氰化反应的相关研究已有不少,但是迄今为止,能够高位置选择性同时高立体选择性实现烯烃氢氰化的例子并未报道康奈尔大学林松课题组自建组以来,相关研究一直围绕通过电化学手段官能团化烯烃这一主题展开。在前期工作中,该课题组已经报道了烯烃的氨基化,氯基化,磷酸化,三氟甲基化等反应。

最近,通过电化学手段和铜钴双金属催化体系,他们利用TMSCN为氰基源和PhSiH3为氢源,实现了高立体选择性高对映选择性的共轭烯烃氢氰化反应。该研究以“Dual electrocatalysis enables enantioselective hydrocyanation of conjugated alkenes”为题近期发表在《NatureChemistry》上。

1.反应设计和优化

该反应的设计原理是基于两个已知反应。第一个反应是钴催化的氢原子转移反应。钴催化剂能与PhSiH3反应生成钴氢中间体,而该中间体可以与双键发生加成反应生成相应的碳自由基。第二个反应是碳自由基可以与氰基铜配合物结合形成一个三价铜中间体络合物,该络合物可以进一步发生还原消除而生成氰化物。在2015年,上海有机所刘国生研究员在《Science》报道了一个通过碳氢键活化手段来合成氰化合物的方法,在这篇报道中,一个非常重要的反应组分就是氧化剂

氧化剂在反应中有两个作用:第一,转化碳氢键为相应的自由基;第二,循环氧化铜催化剂从而完成催化循环。在2015年工作的基础上,林松课题组考虑通过用电化学手段来实现催化循环,这样就可以避免使用当量的化学氧化剂。在这些已知工作的基础上,作者设想,通过钴催化剂,烯烃中间体可以被转换为碳自由基中间体I;通过铜催化剂,自由基可以被铜配合物捕捉而生成最终的氰化物。而电极则可以同时氧化铜和钴催化剂实现催化循环(图一a)。随后,通过利用TMSCN为氰基源,作者研究了不同的钴催化剂,铜催化剂,手性配体,氢源,导电添加剂以及电极电压对反应效率的影响。最终发现,在最优条件下,制备的苯乙烯氢氰化产物的收率可以达到79%,ee值为91%(图一b)。

美国康奈尔大学林松团队《自然·化学》:电驱动双金属催化共轭烯烃氢氰化反应

美国康奈尔大学林松团队《自然·化学》:电驱动双金属催化共轭烯烃氢氰化反应
图一:反应设计原理和反应条件优化。

 

2.反应底物范围及产物衍生化

在得到最优条件后,为了评价该方法的适用性,作者对各种共轭烯烃的反应活性进行了系统的研究(图二)。作者发现,该方法具有非常高的普适性。各种取代基,比如甲氧基,溴原子,硫醚,氯原子,醛基,酰胺,硼酯,酯基,酮,无论是位于苯环的邻位,间位还是对位,都能兼容该反应,产物都能以高产率高对映选择性被合成。除了苯环外,各种芳杂环,包含吲哚,喹啉,苯并噻唑,吡啶也能兼容该反应。需要强调的是,除了端烯外,内烯以及普通的1,3-丁二烯甚至联烯都能被氢氰化,这充分证明了该方法的应用潜力(图二)。另外,当用含有三元环的烯烃时,最终产物是开环的氰化物,证明该反应经过了自由基中间体。为了进一步说明该反应的实用性,作者对氰基产物做了衍生化研究。在酸性条件下,氰基可以被转化为相应的酯基官能团(图三a);通过多步合成,氰基产物可以被转化为药物Duocarmycin的类似物(图三b);通过还原反应,氰基可以被还原为氨基而可以参与下一步反应(图三c)

美国康奈尔大学林松团队《自然·化学》:电驱动双金属催化共轭烯烃氢氰化反应
图二:反应底物范围

 

美国康奈尔大学林松团队《自然·化学》:电驱动双金属催化共轭烯烃氢氰化反应
图三:产物的衍生化。

 

3.电化学氧化与化学氧化剂的对比

总的来说,在氧化条件下,富电子底物往往首先会被氧化成副产物从而降低反应效率。和传统的化学氧化试剂相比,电化学氧化的一个优点就是可以灵活调节外加电压从而改变所加电极的氧化还原电势。作者发现,对于负电子底物,当降低电压时,所得到的氢氰化产物收率会相应变高(图四a)。例如,对于底物20,当外加电压为2.3 V时,目标产物产率为11%,而通过降低外加电压到1.8 V,产率则可以被提高到71%。即便如此,作者仍然观察到了一些经过苄基正离子中间体生成的酮副产物。考虑到苄基自由基的高活性,这些苄基正离子很有可能是通过苄基自由基被过度氧化而来。另外,作者对比了常见的化学氧化剂,通过对照试验,作者发现,虽然某些化学氧化剂也能驱动该反应,但是无论反应产率还是立体选择性,电化学手段都是最优的。这样就说明了该电化学手段的无可替代性(图四b)。

美国康奈尔大学林松团队《自然·化学》:电驱动双金属催化共轭烯烃氢氰化反应

美国康奈尔大学林松团队《自然·化学》:电驱动双金属催化共轭烯烃氢氰化反应
图四:电化学氧化和化学氧化剂的对比。

 

4.总结

在这篇文章中,作者发展了一个电化学驱动利用铜钴双金属催化体系实现共轭烯烃氢氰化的新反应。该反应条件温和,原料易得,官能团兼容性好,能高效的被用来合成各种氰化物。同时,反应具有非常好的位置选择性和对映选择性。除了在合成方面的应用价值外,更重要的是,作者证明了电化学手段在不对称烯烃官能团化方面的威力和不可替代性,为进一步推动有机电化学发展做出了贡献。

 

原文链接:

https://www.nature.com/articles/s41557-020-0469-5

相关新闻

发表评论

电子邮件地址不会被公开。 必填项已用*标注

微信