肥胖症是一种常见的代谢症群，往往是糖尿病、心血管疾病等疾病的根本原因。仅仅依靠生活方式的干预不足以与肥胖对抗；除此之外，手术干预和药物干预也是肥胖患者的选择之一，但是因副作用、高成本以及需要长期治疗而效果不佳。
哺乳动物体内的脂肪组织主要分为白色脂肪组织（WAT）与褐色脂肪组织（BAT），两者的作用截然相反：在肥胖症中，WAT过度积累并释放各种有害因素，导致代谢问题；BAT是抵抗肥胖的负调节因子。研究表明，在一定的刺激条件下（例如药物），WAT可转化成BAT（称为褐变）。目前的褐变剂或减肥药是利用全身给药的方法，由于缺乏特异性靶向WAT等原因，效果不尽如人意、且药物释放持续时间短，需要长期治疗。对此，南洋理工大学化学与生物医学工程学院柔性器件创新中心陈鹏教授等人发现了一种新的经皮给药技术：微矛技术（micro-lances [MLs]），它可迅速刺穿皮肤，特异性靶向sWAT进行药物释放，对于预防肥胖以及相关代谢疾病的治疗具有良好的效果。该成果以“Lancing Drug Reservoirs into Subcutaneous Fat to Combat Obesity and Associated Metabolic Diseases”为题于6月30日在《Small》杂志上发表。
[核-壳MLs的制造]
如图1所示，将乳酸乙醇酸共聚物（PLGA）、药物和氯化钠（NaCl）的均匀干燥混合物置于聚二甲基硅氧烷（PDMS）制成的模具中，加热加压后室温冷却得到PLGA-ML；进一步将PLGA-ML在羧甲基纤维素（CMC）中浸涂，制得核-壳结构的MLs，可实现药物双相释放或实现不同种类的药物分子释放。
[MLs具有双相给药能力与强机械性能]
将MLs置入琼脂糖水凝胶中，发现CMC外壳（绿色荧光）在5分钟内迅速释放，PLGA核（红色荧光）逐渐降解，并在数周内完全释放（图2B）。通过检测核心、外壳或二者中褐变剂在磷酸盐缓冲液（PBS）中的释放曲线，发现置于壳体的药物释放最快、置于核心的药物释放时间约为12天（图2C蓝色曲线）。上述实验证明核-壳MLs可进行双相释放，不同位置具有不同释放速率。如图2D所示，不管是否存在盐微粒，PLGA-MLs都可承受约0.9N的力，且无明显变形，因此MLs足以有效地穿透皮肤。
[微创无痛、靶向明确，真正的快、准、狠]
为更快地穿透皮肤，并减少不适感，他们还设计了一种高速喷枪装置，可迅速将皮肤刺穿，速度达1m/s，时间仅50ms。图3C所示，将MLs置入到小鼠的腹股沟后，立即出现微小的标记，第2天完全消失，没有留下任何疤痕与异常；在置入MLs一周内，给药小鼠未观察到疼痛现象（图3F），置入部位也没有引起明显的组织反应（图3G），6周后MLs全部在体内降解。因此MLs置入是微创无痛的，不会对靶组织和机体造成伤害。图3I所示，红色荧光剂Cy5只在MLs置入位置积累，其他位置不受影响；对比之下，通过IP注射法进行全身给药，Cy5主要积累在肝和肾中，靶向位置很少，因此MLs给药法靶向目标更精准。
[一举多得，既减脂肪又降血糖]
以CL316243为褐变剂进行对比实验。图4A-C所示，连续6周喂养高脂肪饲料后，小鼠体重增加约23%；IP注射给药未能显著抑制体重增加；而MLs给药的小鼠体重得到有效抑制。同时，他们发现，MLs治疗组的小鼠胰岛素抵抗降低（图4F）、小鼠体表温度升高（图4G-H），胰岛素敏感性增强和体表温度升高都归因于sWAT转化为产热的BAT。
图5A所示，经ML处理的小鼠出现大量的棕色脂肪细胞，但IP给药和对照组没有；此外，白色脂肪细胞体积比未治疗的小鼠小得多。在ML给药处理的小鼠中，直接褐变和褐变特异性UCP1上调，进一步证实了CL316243诱导脂肪褐变（图5B）。为正常小鼠相比，未治疗的小鼠预期会出现高血糖、高胆固醇血症等疾病，但ML给药治疗的小鼠血清胆固醇等水平显著降低（图5D-G）。
[核-壳给药各司其职，联合治疗很给力]
联合治疗涉及多个药物的协同作用或多重治疗效果。对小鼠同时进行脂肪褐变剂（CL316243）和胰岛素增敏剂（罗格列酮）给药。图6A所示，ML法给药的小鼠体重显著降低，且核心装入CL316243与壳内装入罗格列酮的治疗效果最好。因此，MLs还可进行联合疗法，不仅有抗肥胖作用，而且还能提高胰岛素敏感性，从而降低患肥胖症相关代谢疾病的风险。
[小结]
MLs给药治疗可以避免胃肠道的吸收和肝脏的首过效应，有效达到靶组织，实现局部sWAT褐变，从而抑制肥胖等相关疾病的产生；同时核、壳给药的速率不同，且核/壳双相释放治疗效果更好；更重要的是，MLs给药过程微创快速、副作用小，适用于家庭长期治疗。ML法同样适用于其他疾病，帮助药物发挥最大的疗效！
