苏州大学刘庄/彭睿、华东师范大学程义云​:个性化纳米疫苗有望推动实现术后癌症免疫治疗

解决癌症的术后转移和复发问题一直是癌症治疗领域的主要挑战之一。而作为新兴的治疗方式,免疫疗法在近年发展迅速,特别是越来越多的报道发现,术后的免疫治疗或许能够降低癌症复发和转移的风险。然而,为了保证抗癌效果,免疫疗法的治疗效力仍然需要进一步的优化和改善。例如,作为癌症免疫疗法的一种类型,癌症疫苗能够通过引发肿瘤特异性的免疫反应来达到治疗效果。为了活化肿瘤特异性T细胞,近来的研究开发了纳米疫苗,可共递送肿瘤特异性抗原和佐剂至树突细胞等抗原递呈细胞(APCs)。而在这一过程中,抗原的胞内递送和交叉递呈对于触发强效的抗肿瘤反应是必不可少的。因此,设计可将抗原直接递送到APCs胞质并且自身可作为免疫佐剂的载体意义重大。

近期,苏州大学的刘庄、彭睿以及华东师范大学的程义云等人将含氟聚合物与模型抗原卵清蛋白(OVA)混合形成纳米颗粒,可以诱导树突细胞成熟并提高抗原到树突细胞胞质的输运能力,从而实现高效的抗原交叉递呈并抑制肿瘤生长更重要的是,将含氟聚合物与肿瘤细胞膜混合,并在免疫检查点抑制疗法的协同下,可抑制术后肿瘤的复发和转移。因此,研究认为这项工作为制备可阻止术后癌症复发和转移的纳米疫苗提供了一种简单通用策略。相关工作以“A general strategy towards personalized nanovaccines based on fluoropolymers for post-surgical cancer immunotherapy”为题发表在Nature Nanotechnology

苏州大学刘庄/彭睿、华东师范大学程义云​《自然·纳米技术》:个性化纳米疫苗有望推动实现术后癌症免疫治疗

可递送抗原的含氟聚合物

研究首先合成了两种氟烷接枝的聚乙烯亚胺(F7-PEI和F13-PEI),发现这些聚合物能够与蛋白质抗原OVA混合进行自组装形成纳米颗粒(F-PEI/OVA NPs)。这些纳米颗粒水合粒径在157-250纳米范围内,zeta电位则在+50mV左右。随后,研究人员研究了这些纳米颗粒与树突细胞的作用。实验发现,F7-PEI或者F13-PEI处理过的小鼠骨髓源树突状细胞(BMDCs)均能上调共刺激分子如CD80等,特别是当F-PEI和OVA质量比为1:1时,共刺激分子上调表现最为明显不仅如此,F13-PEI处理的BMDCs表面还出现了高水平的SIINFEKL递呈(F-PEI:OVA为1:1时,水平最高),说明F13-PEI能够有效促进抗原交叉递呈。这些数据均表明,具有特定F-PEI:OVA质量比的纳米疫苗能够触发有效的树突细胞活化,并且随着含氟量的增加纳米疫苗诱导抗原交叉递呈的效果也更好。进一步地机理研究表明,氟烷接枝的聚乙烯亚胺能够触发激活TLR4,从而提高树突细胞的TLR4依赖内吞作用,并在多种内吞途径的作用下最终促进了OVA的胞内递送。

苏州大学刘庄/彭睿、华东师范大学程义云​《自然·纳米技术》:个性化纳米疫苗有望推动实现术后癌症免疫治疗

图1 纳米疫苗的制备、表征及其树突细胞活化作用

纳米疫苗引发强效的活体免疫反应

之后研究评价了纳米疫苗的免疫功效。在活体实验中,研究观察到了抗原特异性T细胞介导的免疫反应。在这一过程中,T细胞能够通过分泌IFN-γ来快速清除具有表面抗原的细胞。在F13-PEI/OVA纳米疫苗处理的小鼠脾脏发现OVA多肽、IFN-γ+CD8+T细胞的相对比例等指标均有显著增加,证明F13-PEI/OVA纳米疫苗能够引发抗原特异性T细胞介导的免疫反应。此外,与其他实验对照组相比,经过F13-PEI/OVA免疫的小鼠生存率在60天时还高达37.5%,进一步展现了F13-PEI/OVA作为癌症疫苗的潜力。

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图2纳米疫苗触发活体免疫反应

纳米疫苗治疗术后远端肿瘤和肿瘤转移

为了验证纳米疫苗对术后肿瘤复发和转移的治疗作用,研究还建立了多种肿瘤模型以供验证。为了更加接近临床研究,研究人员收集了术中切除的肿瘤细胞膜作为肿瘤抗原,并同F13-PEI一道形成纳米疫苗(F13-PEI/Mem)。实验发现,F13-PEI/Mem能够有效延阻肿瘤生长,而结合免疫检查点抑制剂anti-PD1进行协同治疗后,抗癌效力得到了进一步的加强。此外,为了跟踪评价肿瘤细胞的转移,研究还对转移肿瘤模型小鼠进行体内生物发光成像表征。成像观测发现,F13-PEI/Mem能够一定程度上延迟肿瘤转移,特别是结合了anti-CTLA4免疫检查点抑制剂疗法后,小鼠的肿瘤转移得到了显著的抑制,其在120天内的生存率也显著增加至62.5%。这些实验表明,纳米疫苗与免疫检查点抑制剂疗法的结合能够有效抑制术后的远端瘤生长和肿瘤转移。

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图3 纳米疫苗与免疫检查点抑制剂疗法的结合能够治疗术后肿瘤转移

结论

在这项工作中,研究人员发展了一种基于氟烷接枝阳离子聚合物的纳米疫苗制备新策略。这一聚合物能够与蛋白质抗原或者细胞膜抗原通过简单混合形成尺寸均一的纳米颗粒。更重要的是,这一含氟聚合物基的纳米疫苗能够以优异的效率触发抗肿瘤免疫反应,结合免疫检查点抑制剂治疗后,纳米疫苗可以有效抑制术后远端瘤生长和肿瘤转移。因此,该研究认为抗癌疫苗和免疫检查点抑制剂疗法的协同治疗能够推动术后免疫治疗的进一步临床转化。

参考文献:

A general strategy towards personalized nanovaccines based on fluoropolymers for post-surgical cancer immunotherapy

文献链接:

https://www.nature.com/articles/s41565-020-00781-4

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