艾滋病治疗新突破!药物缓释延长至一年,有望实现一次给药,一年有效!

艾滋病毒是一种人类免疫缺陷病毒(HIV),全球约有3800万人感染。抗逆转录病毒药物(ARV)疗法能够有效防止艾滋病毒感染者死亡,但是一旦停药,潜伏在人体的病毒库将会在血液中培育出一个积极复制的新病毒种群,因此,感染者需要终身服药。而长期的药物注射会带来一系列相关副作用,因此,发展长效药物有着重要意义。

2019年,全球首款长效艾滋病药物CABOTEGRAVIR上市,长效”cabotegravir +利匹韦林” 纳米粒二联方向FDA递交上市申请,该药物通过肌肉注射,每月一次,能够明显改善长期用药患者的依从性,有助于艾滋病患者长期获益。近期美国内布拉斯加州医学中心的Howard S. Fox、Benson J. EdagwaHoward E. Gendelman再获突破,将长效性延长至一年给药一年后,血液中药物的有效浓度仍高于蛋白调节90%抑制浓度(PA-IC90),保持抗病毒功能。相关论文以“A year-long extended release nanoformulated cabotegravir prodrug”为题,发表在Nature Materials上。

艾滋病治疗新突破!药物缓释延长至一年,有望实现一次给药,一年有效!

长效纳米晶体的制备

作者首先制备了含有不同碳链长度cabotegravir (CAB,一种长效HIV抑制剂)脂肪酸酯前药,脂肪链中碳原子个数分别为14、18、22,得到的CAB前药分别记为MCAB、M2CAB和M3CAB。这些前药均不具备活性,只有在生理条件下经过酶或水解作用激活后才能产生抗病毒活性。

艾滋病治疗新突破!药物缓释延长至一年,有望实现一次给药,一年有效!
图1 CAB前药的合成

然后,作者以poloxamer 407 (P407)为稳定剂,通过高压均质化过程将这三种前药制备成棒状纳米晶体(NMCAB、NM2CAB和NM3CAB)。这种荷负电的纳米晶体不仅有优异的稳定性,并且相较于对应的前药,由于药物在水解前还要经历纳米晶体溶解的过程,半峰有效浓度(EC50)明显提升,进一步提高了长效性。而NM3CAB由于碳链过长,前药转化为CAB的速度降低,EC50反而下降,因此未进行动物试验。

艾滋病治疗新突破!药物缓释延长至一年,有望实现一次给药,一年有效!
图2 CAB及CAB前药纳米晶体的合成及表征

长效性长达一年

为了评估纳米晶体的药代动力学和体内分布,雌性NSG小鼠经肌肉注射NCAB、NMCAB和NM2CAB纳米晶体,保持CAB用药量为45 mg/kg。126天后,NCAB组小鼠血液中CAB浓度降至检测下限,而NMCAB组小鼠血液中CAB浓度衰减速度明显减慢,168天后仍高于PA-IC90,但364天后,CAB浓度只剩8.5 ng/mL。NM2CAB组小鼠血液中CAB浓度衰减最慢,231天后,浓度高于4×PA-IC90(蛋白调节100%抑制浓度),364天后,仍高于PA-IC90,具备抗病毒活性。长效性竟长达一年。以恒河猴为动物模型,NM2CAB纳米晶体的长效性仍旧长达一年,进一步证明其优越性。

与长效CAB相比,作者制备的NM2CAB有以下几个优势:

(1)NM2CAB的制备浓度可达到400 mg/mL,是长效CAB的两倍,更利于规模化生产;

(2)NM2CAB每次仅需注射<1 mL,注射频率为一年一次,而长效CAB需每月注射2 mL,NM2CAB可有效避免注射部位的不良反应。

原文链接:

https://doi.org/10.1038/s41563-020-0674-z

相关文章

微信