把“有机合成​”搬到水里?

众所周知,水是通用溶剂,能够溶解多种化学物质。但在化学实验室中,所选择的溶剂几乎都是有机的。水与多种不同类型的分子发生反应,科学家无法从复杂的反应中得到良好的结果,许多有机合成化学家将水视为一种危害。近日,美国化学会ACS C&EN新闻栏刊登了“For organic chemists, micellar chemistry offers water as a solvent”一文,特别强调了胶束化学对有机合成的新发展。

【胶束与胶束化学】

在过去的几年中,一小群化学家一直尝试在水中化学合成。胶束是由具有水溶性头和油溶性尾的表面活性剂分子自组装而成。在水中,表面活性剂形成球形,其水溶性头朝外,而油溶性尾端向内,形成胶束微球,从而形成一个有机分子反应区域,这些颗粒的内部环境对有机分子很友好,它们就像微小的烧瓶,在有机反应时并将有机分子与周围的水分子隔离。

胶束化学(通常是水中的化学)比在有机溶剂中进行相同的反应更具环境友好性,而有机溶剂中的许多物质是有毒的,且有机溶剂占药物分子制造过程中产生废物的50%-80%。而胶束化学的好处远不只是绿色,它还使反应具有更高收率、反应条件更温、副产物更少。不少科学家坚信这可以改变合成化学的世界。

把“有机合成​”搬到水里?

胶束(显示出切面图)通常能够实现在水中无法发生的反应,例如这种Pd催化的Buchwald-Hartwig胺化反应。(红色=溴,蓝色= 氮)

自然界在早于人类在水中制造分子。“数十亿年的时间里,自然界已经优化水中各种反应,比如,Krebs循环在细胞(主要是水)中进化,并通过分解有机分子来产生化学燃料。” 相比之下,化学家只有一个至两个世纪的时间来优化化学反应,仍然需要大量时间、精力和金钱来理解和完善在有机溶剂中的反应。在化学实验室中,溶剂也具有某种惰性,要改变这种惰性是极其困难的。

Bruce Lipshutz论述了在胶束中进行的合成化学。加利福尼亚大学圣塔芭芭拉分校的化学家于2008年开始研究,证明胶束化学与烯烃交叉复分解反应兼容,该反应通常在二氯甲烷等有机溶剂中进行(Org.Lett. 2007,DOI:10.1021 / ol800028x)。此后,他开始研究其他一些常见的合成反应,例如Sonogashira偶联(Org.Lett. 2008,DOI:10.1021 / ol801471f),Suzuki-Miyaura交叉偶联(Org.Lett. 2008,DOI:10.1021 / ol801712e),和光催化反应(Green Chem. 2018,DOI:10.1039 / C7GC03866F)。路易斯维尔大学的Sachin Handa用胶束化学执行Buchwald-Hartwig胺化(ACS Catal. 2019,DOI:10.1021 / acscatal.9b02622),和与负碳离子中间体的反应(ACS Catal. 2020,DOI:10.1021 / acscatal.0c01196)。上述所有这些典型的反应都需要有机溶剂。这是因为它们的某些成分,例如碳负离子通常被认为与水不相容。化学家还提出胶束还可以发挥其他作用,例如将反应物和催化剂浓缩在同一位置,这可以加快合成速度,只需使用较少催化剂。不同尺寸,形状和取代基的新型表面活性剂可以优化胶束,并用于特定反应。

【水中化学】

世界三大药企之一诺华(Novartis)的科学家在2016年比较了使用有机溶剂(红色)和胶束化学(黄色)制作未公开的活性药物成分(API)的两种方法(见下图)。

把“有机合成​”搬到水里?

诺华的科学家以胶束工艺制造API,与传统方法中优化的过程相比,新方法具有更快、更便宜、产率更高以及更少溶剂的优点。在反应中使用更高浓度的试剂,并且优化了实验流程,所以所需的水更少。

【胶束化学的挑战】

即使胶束化学具有诱人的卖点,但仍存在许多挑战。如,一些胶束过程仍然需要有机溶剂来分离和纯化反应产物;水里残留的有机和无机化合物未经处理就排放。且现在人们对它的基本规则仍然知之甚少,它仍然需要反复试验。水中的化学反应机理与溶剂中的不同,我们需要更精确地了解胶束聚合中的情况,并确定反应物和催化剂在胶束系统中的位置。

球形胶束的化学合成更复杂,因为表面活性剂可能还起着其他作用,如乳化、分散以及表面张力效应。

尽管起初科学家不相信胶束化学能起作用,且人们不完全了解,胶束化学的优点依旧明显。胶束化学家们知道很难挑战使用有机溶剂的惯性作,但希望铲开胸怀,克服先入为主的想法,传播这些技术。

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