美国科学院院士Martin《PANS​》:一针管三个月,艾滋病治疗与预防的新选择

美国科学院院士Martin《PANS​》:一针管三个月,艾滋病治疗与预防的新选择
HIV(黄色)感染人体免疫细胞

一种新药给艾滋病患者带来希望

根据世界卫生组织调查,2019年,全世界大约新增170万艾滋病毒感染者。目前已有超过3800万人被感染。“药物鸡尾酒疗法”是一种联合抗逆转录病毒的疗法(cART),它虽然极大地改善了患者的生存率和生活质量,但价格十分昂贵,常常伴有严重的副作用,而且患者需要每天服药。此外,因为艾滋病毒很容易发生变异,产生耐药性,所以研究人员总是致力于寻找新的药物和新的作用机理以实现更有效的联合疗法。

NIH的美国科学院院士Malcolm A. Martin与犹他大学医学院的Michael S. Kay合作报道了一种治疗及预防艾滋病毒的新药D-短肽:胆固醇-PIE12-三聚体(CPT31)。它靶向HIV融合机制的关键部位,HIV膜蛋白gp41的N末端口袋结构,且具有广谱型,能够有效抑制118种HIV-1假病毒毒株,IC50在1 ~ 490 pM,有很大的潜力帮助遭受耐药性折磨的病人,以及那些将受益于长效、可注射的抗艾滋病毒药物的人。这项研究发表在PANS上。

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多肽药物有效预防艾滋病毒感染

D-短肽是天然多肽的镜像,它们的关系就像左手和右手。因此,CPT31和体内其他D-短肽不会降解,比天然多肽持续更久,适合长效注射配方。除了在体内的持久性,CPT31还可以在很大程度上逃避免疫系统,预防传统多肽和蛋白药物带来的免疫相关副作用。

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图1 CPT31的结构式

 

为了验证CPT31是否可以有效预防艾滋病毒感染,研究人员首先对健康恒河猴给药CPT31,几天后对这些恒河猴进行直肠攻毒,将其暴露于高浓度的AHIV中(远高于普通人会接触到的HIV水平),结果恒河猴都没有被感染,也没有出现任何感染的迹象。随后,科学家们确定了能够提供保护的最小剂量CPT31,以指导临床试验。

作者认为这种药物可以单独使用以防止艾滋病毒感染,因为最初的HIV暴露通常只涉及相对少量的病毒。绝大多数的来自世界各地的艾滋病病毒毒株都能被CPT31强有力地封锁。

后期,数十亿份病毒在人体循环系统中,治疗效果将如何?

研究人员给三只高病毒载量SHIVAD8-EO感染的猴子予以CPT31治疗。30天内,CPT31显著降低了血液循环中SHIVAD8-EO的含量(降低约100倍)。然而,三周后,病毒产生耐药性,病毒水平出现反弹。通常单一药物治疗很容易使病毒产生耐药性。

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图2 CPT31单药治疗慢性SHIVAD8-EO感染的恒河猴

 

cART药物鸡尾酒疗法结束后辅以CPT31保持抑制病毒的能力

cART能够将SHIV降低到检测极值以下,但停止治疗后,体内病毒水平快速反弹(在人体试验中也出现类似的结果)。而联合CPT31能有效将病毒水平保持在检测极值以下12周(直到停止给药)。

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图3 首先通过联合抗逆转录病毒治疗抑制SHIVAD8-EO复制,CPT31单药治疗能够控制病毒水平

 

这样一个简化的持续治疗可以给患者带来一种更划算、方便、副作用更小的新选择。

在开展临床试验的同时,Navigen正在开发一种基于CPT31的长效注射配方,目标是注射一次药物管用三个月。

与目前每天给药的治疗相比,长效注射配方更受患者和医生的欢迎。此外,这种配方所提供的稳定的治疗药物水平可以降低由于每天漏服药片而导致耐药性的风险,同时也会减少副作用。

原文链接:

https://www.pnas.org/content/early/2020/08/19/2009700117

评论链接:

https://medicalxpress.com/news/2020-08-long-acting-drug-efforts-hiv.html

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