英国曼彻斯特大学Leigh院士《Chem》:分子机器精准“生产”单序列低聚物

以连续碳碳键为骨架的聚合物是使用最广泛的人造材料之一,例如聚苯乙烯聚乙烯聚甲基丙烯酸甲酯等,然而,传统的合成技术均无法制备出单序列的聚合物或类似物。科学家们已经证实人造DNA和小分子机器可以沿着轨道移动,迭代分离和连接嵌段,制备具有特定序列的单分散低聚物和转录多分散性的聚合物。并且小分子轨道机器可以像核糖体一样,通过酰胺键将所有的嵌段链接起来。

近日,英国曼彻斯特大学教授、英国皇家科学院院士、欧洲科学院院士David A. Leigh教授团队报道了一种最新的人造分子机器,它可以沿着分子轨道迭代地连接嵌段,制备出具有连续碳碳键骨架的单序列低聚物。这是继分子机器模拟核糖体合成短肽等研究硕果之后,Leigh教授团队在人工合成上的又一关键突破,为传统的合成功能分子材料方法带来全新的思路和重大的变革。相关研究以题为“A Track-Based Molecular Synthesizer that Builds a Single-Sequence Oligomer through Iterative Carbon-Carbon Bond Formation”发表在《Chem》上。

首先,大环分子2经逐步CuAAC点击反应制得一种机械互锁轮烷1,如图1 所示,它是由特定序列的磷𬭩盐构成的线性分子和大环分子互锁形成,大环分子能够在线性分子轴上自由移动,并且各磷𬭩盐和大环分子上均含有活性醛基。大环分子沿着线性轴向另一端移动,当遇到特定的2,2-二苯丙烷磷酸𬭩盐阻碍其继续移动时,大环上的醛基与该磷酸𬭩盐进行Wittig反应,生成三苯基氧膦和“臂”增长的大环分子,新大环分子跨越此障碍后继续向下移动,遇到下一个特定磷酸𬭩盐阻挡时,将重复类似Wittig反应,生成“臂”更长的大环。如此一来,大环分子通过连续的Wittig反应跨过所有磷𬭩盐基团,直到轴的另一端,最终可得到具有连续碳碳键骨架的单序列低聚物7

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图1. 分子机器合成单序列低聚物示意图。

此外,研究者们还巧妙地设计一、二和三嵌段轮烷111214,如图2所示,通过类似Wittig反应,最终制得具有连续碳碳键骨架的一、二和三嵌段低聚物101315

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图2. 分子机器分别合成一、二和三嵌段单序列低聚物示意图。

当反应结束后用凝胶色谱仪对产物7和线性分子轴8进行分离,MS/MS表征发现,低聚物7严格按照预期的聚合物骨架顺序依次进行分裂,证明了分子机器操作的序列完整性,如图3A-3C所示。在蛋白质中,一个氨基酸的遗漏或是序列错位,将直接引起一个关键功能的缺失或改变。尽管研究者们可以有效地操控低聚物7的序列,但是相比于蛋白质的二级结构而言,目前的研究依然存在很多弊端。例如,分子模拟计算表明低聚物7的Z型立体异构体均呈现出α螺旋构像(图3D和E),而在实际操作过程中却很难明确地分辨出低聚物7中烯烃立体异构体。因此,精确调控链二级结构将是分子机器合成连续碳碳键骨架的低聚物和聚合物的下一个重大挑战。

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图3. 单序列低聚物的结构表征。

研究者们精妙地结合轮烷和逐步Wittig反应,首次制备了连续碳碳键骨架的低聚物,这是生物体系都未能实现的化学反应模式,这项研究对探索特定分子合成以及序列完整性具有开拓性的意义。

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