生物医学水凝胶怎么选?先进的纳米/水凝胶在生物医学中的潜在应用:静态,动态,多级和生物启发

新型先进的水凝胶可为多种货物的受控递送和释放提供多种平台,并具有多种生物医学应用。这些基于凝胶的纳米结构具有良好的生物相容性,生物降解性,柔韧性,多功能性,可以响应内部或外部刺激,并可以适应其周围环境。新一代的水凝胶不仅能够用作靶向药物输送工具,而且还可以在活细胞和生物体内执行多种任务。近日,哈佛医学院研究人员在《Adv. Funct. Mater》上发表了题为“PotentialApplications of Advanced Nano/Hydrogels in Biomedicine: Static, Dynamic,Multi‐Stage, and Bioinspired”的综述,将高级水凝胶分为静态,动态,多阶段或生物启发。它们可用作基因治疗的无细胞基因表达平台,施用基于纳米凝胶的喷雾剂可充当针对M1表型的免疫疫苗引发巨噬细胞,以避免手术后癌症复发。纳米凝胶还可以用作液体活检的双重生物传感和捕获平台,并可以识别和去除癌症患者血液中循环的癌细胞。

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静态水凝胶

可降解静态水凝胶:可降解性促进水凝胶的新陈代谢和从体内排泄,如果打算在载运了载有药物的聚合物后将其从体内完全清除,则这是有利的。另一个有益的特征是,由于聚合物在预期位置积聚,导致聚合物降解,因此药物从聚合物内逐渐释放出来。

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可生物降解的水凝胶可控制药物的输送 

 

不可降解的静态水凝胶:不可生物降解的水凝胶可以充当模仿结构,可以替代活细胞,例如用于原位无细胞基因/蛋白质表达或模拟细胞间通讯,以理解细胞过程(例如分化)。

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不可生物降解的静态水凝胶

 

动态水凝胶

动态水凝胶是具有可逆地打开和关闭其活动的能力的运载工具。在物理水凝胶的情况下,这意味着从溶液(溶胶)转变为凝胶(凝胶)状态的能力,反之亦然。水凝胶溶胀的程度可以通过调整聚合物的组成以及凝胶结构中交联的性质和密度来控制。动态水凝胶还能够概括动态生物环境,特别是肿瘤微环境(TME)的能力,该环境具有复杂的成分和不断变化的基质力学。

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动态自修复水凝胶

 

多级水凝胶

一些新颖的水凝胶形式可以充当“特洛伊木马”,它们可以选择性地感知其微环境的变化并对其变化做出反应。这涉及纳米颗粒的物理化学特征(包括大小,形状和表面电荷)的可逆或不可逆变化。该性质在药物递送中很重要,因为它使纳米颗粒能够在不利条件下生存,并使其具有在到达目标部位细胞的途中穿透各种生理或生物屏障的能力。例如,响应于变化的温度而从溶胶状态转变成凝胶状态允许完整地注入水凝胶,并防止其货物通过系统性循环不希望地分散在体内。

 

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多级水凝胶

 

生物启发的水凝胶

新型水凝胶的另一重要类别是那些旨在模仿自然界中生物体所采用的策略的水凝胶。比如苦果是一种南非肉食性植物,它启发了采用不可生物降解的动态水凝胶的捕获系统的设计。该系统配备了可逆机制,用于回收靶癌细胞的捕获和杀死能力。水凝胶的细胞递送通常以组织修复为目标进行。优点是水凝胶能够粘附到组织上,并且其机械性能类似于天然组织的机械性能。因此,包封的细胞不仅可以在水凝胶中保留更长的时间,而且可以暴露于靶组织更长的时间。但是,尚未开发出具有理想粘附力和机械性能,与目标组织相匹配的理想水凝胶。为了改善水凝胶用于细胞递送的粘附特性,开发了基于海洋贻贝的生物启发水凝胶。该结构包含用硫脲-邻苯二酚基团修饰的明胶,以模仿可牢固粘附在潮湿表面上的贻贝足蛋白。

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生物启发的动态水凝胶

 

水凝胶递送途径

用于局部(原位)给药的水凝胶:可以以喷雾剂,生物植入物或伤口敷料等形式直接施用或局部注射到靶组织或器官中的已加载到水凝胶中的生物分子。在该应用中,水凝胶的形成(凝胶化)和药物封装可以在递送前体外进行。或者,可以将处于溶胶状态的水凝胶制剂注入所需的组织中,然后进行凝胶化和药物包封,从而形成储库。这允许原位形成仿生支架用于组织再生,同时提供被封装药物的持续释放。

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用于局部给药的水凝胶

用于全身递送的纳米凝胶:全身递送可以分为被动定位和主动定位。作为被动定位,EPR效应是纳米药物在许多病理状况(尤其是肿瘤)中优先积累的原因。主动靶向依赖于特异性分子相互作用,从而导致靶标识别纳米载体(例如,抗原-抗体/受体-配体)。这种识别通常是通过结合在运载工具表面的部分或配体来进行的。

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纳米凝胶用于全身靶向

 

生物医学中的水凝胶

纳米颗粒:嵌入常规聚合物水凝胶基质中或用作填充剂(纳米颗粒)的纳米颗粒在药物输送,热疗和组织工程中有许多应用。同样,水凝胶可以为纳米颗粒提供更具临床适用性的配方。与水凝胶相反,用于纳米颗粒的实用临床制剂相对较少。因此,将水凝胶与纳米颗粒结合可以克服纳米颗粒在临床试验中面临的一些挑战。具有组织特定功能的高级运载工具可以通过水凝胶-纳米颗粒组合提供。水凝胶-纳米颗粒递送系统可以以局部和受控的方式有效地递送生物治疗药物。

小分子药物:许多抗癌药已被装入水凝胶和纳米凝胶输送系统中。在这些药物中,已经研究了DOX,紫杉醇,顺铂,喜树碱,5-氟尿嘧啶,和硼替佐米。同样,据报道,具有其他功能的药物(例如抗炎和抗血管生成化合物)也已加载到水凝胶中。

蛋白质:与许多化学疗法药物相反,治疗性蛋白质倾向于更特异性,有害副作用更少。[ 23 ]蛋白治疗剂,即酶,细胞因子,抗体和生长因子,在许多恶性,自身免疫性和病毒性疾病的治疗中已发现越来越重要的作用。然而,它们的缺点如半衰期短,稳定性差,成本高,过敏和免疫原性潜力,生物利用度不足,给药后循环半衰期短,胶体不稳定和蛋白酶敏感性有限,限制了它们的广泛应用。实际上,由于所需的高剂量,仍然出现了一些不良副作用。

核酸与基因治疗:基因疗法是治疗遗传性疾病(如血友病,不同来源的获得性癌症以及病毒感染)的一种有前途的策略。然而,需要有效的基因递送载体以确保其成功。基因治疗载体可分为病毒载体和非病毒载体。病毒载体能够有效地转移基因,但是具有致突变性和免疫原性的高风险。因此,即使非病毒载体在基因转移方面效率较低,也被认为是更安全的选择。用于核酸递送的水凝胶和纳米凝胶的优点包括高有效载荷的能力,柔韧性,良好的机械稳定性和生物相容性。

细胞外囊泡:细胞外囊泡(EVs)是可以从几乎任何细胞类型释放的天然纳米结构。从结构上讲,脂质双层围绕电动车,使它们能够运载许多不同的货物,例如核酸(DNA,miRNA和mRNA等),蛋白质,脂质,聚糖和代谢产物。细胞外囊泡在药物输送中的潜在应用吸引了很多关注。为了获得最佳的治疗效果,必须将目标组织长时间暴露于所施用的细胞外囊泡。使用水凝胶或纳米凝胶作为递送载体可以提高细胞外囊泡的局部保留能力。

活细胞:水凝胶可用于递送活细胞以进行细胞治疗,提供改善的细胞滞留性,并延长包封细胞的存活时间。可以包裹活细胞的水凝胶的开发允许在体内移植时使细胞长期存活。

水凝胶的选择

在各种纳米生物材料中,水凝胶已成为临床应用的主要候选者。这是因为水凝胶由于具有与软组织/硬组织相匹配的可调节的生物学,化学,物理和机械特性,因此可以自然地模仿天然细胞环境(微环境)的许多方面。水凝胶涵盖从大块到纳米的广泛范围,因为它们可以针对多种疾病,并且可以从活细胞到化学治疗药物输送多种物质。通常,需要这些属性的组合来实现所需的功能。

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水凝胶分类及选择

 

展望

纳米技术提供了多种可用作纳米药物递送系统的纳米结构。然而,尽管取得了一些初步的成功,但是这些制剂中只有少数进入了市场,并在临床实践中常规使用。与大多数纳米结构有关的问题是它们的生物相容性和生物降解性。就水凝胶而言,天然和生物启发形式已经显示出可比的结果,甚至可能优于其合成形式。研究人员认为全身给药的纳米凝胶仍需要优化,才能在临床上得到完全接受,但是,作为生物植入物局部给药以用于组织再生或手术后化学疗法的水凝胶,以及受生物启发的水凝胶可能会更快进入市场。

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