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​北京大学张强/代文兵:微波不只能热饭!有机合成界一把好“火”助力肿瘤光动力治疗-岩拓气凝胶

​北京大学张强/代文兵:微波不只能热饭!有机合成界一把好“火”助力肿瘤光动力治疗

微波是指频率为300MHz-3000GHz的电磁波,作为一种电磁波也具有波粒二象性,对于水和食物等就会吸收微波而使自身发热,加热时具有选择性。大家心目中的微波多用于微波炉中加热饭菜,可熟不知其在有机合成中也是一把好“火”,相较于传统的反应加热方法能够将反应速度提高100倍。微波合成指在微波的条件下进行有机合成研究,具有加热快速、均质与选择性加热等优点,受到有机合成研究学者的青睐。

北京大学药学院教授张强与代文兵团队近期在Advanced Functional materials(IF=16.836)上发表题为“Strengthened Tumor Photodynamic Therapy Based on a Visible Nanoscale Covalent Organic Polymer Engineered by Microwave Assisted Synthesis”的研究论文。该研究构建了一种微波法合成的纳米共价有机聚合物(nCOP),装载乏氧促进蛋白Trx-1抑制剂PX-12抑制剂用于增强光动力疗法,从而激活免疫细胞,降低肿瘤因乏氧导致的光动力抵抗。

​北京大学张强/代文兵《AFM》:微波不只能热饭!有机合成界一把好“火”助力肿瘤光动力治疗

​北京大学张强/代文兵《AFM》:微波不只能热饭!有机合成界一把好“火”助力肿瘤光动力治疗

图1 智能纳米递药平台nCOP-PX-12的合成方法与作用机理

为了促进癌症的光动力疗法,这篇文章中通过简便的微波合成方法制备了含卟啉的纳米级COP(nCOP),TAPP作为光敏剂,PVP作为封端剂,并在其中装载了硫氧还蛋白-1抑制剂PX-12来抑制光动力疗法抵抗,增强光动力疗法。

【共价有机框架的优势与现存问题】

共价有机框架(COFs)和共价有机聚合物(COPs)是一系列多孔可降解材料,于2005年首次发现,由可逆缩合反应构建而成,与配位键构建的金属有机框架(MOFs)相比,COPs稳定性更高,无需另外包覆聚合物或磷脂层。除此之外,COPs毒性低,载药量高,能够有效释放药物,孔径可调,表面积大,具有独特优势。然而,形状不规则、粒径跨度大、水中分散性差等缺陷限制了COFs在药物递送系统中的应用。因此,一些纳米级COFs或COPs被构建来递送金属离子、化疗药物或近红外染料等。传统的水浴加热法或室温反应法需要24小时甚至更长时间才能得到纳米级COFs或COPs,并需要后期进一步超声剥离才能得到分散的COFs,耗时长且费力。微波合成法显著缩短了反应时间,促进了反应进程。

【光动力疗法的原理与现存问题】

光动力疗法通过特定波长激光辐照后产生的活性氧(ROS)能够诱导肿瘤细胞凋亡、坏死,且能够激活适应性免疫反应进而诱发免疫原性死亡(ICD)。通过ICD方式死亡的肿瘤细胞能够释放抗原和损伤模式分子(DAMPs)如HMGB1等,进而诱发抗原呈递细胞(APCs)激活和免疫细胞浸润。

基于PDT的纳米材料精准、高效、低毒,是一种有前景的诊疗手段。然而,单用PDT很难彻底清除习惯了乏氧和氧化应激的实体瘤。肿瘤内部氧气浓度低,限制了ROS的产生。激光辐照后,硫氧化还原蛋白-1(Trx-1,分子量12k Da),能够通过移除ROS和修复氧化蛋白来发挥抗氧化功能,研究已经报道了结直肠癌、肺癌、胰腺癌和乳腺癌等中细胞核内Trx-1过度表达,能够促进乏氧诱导因子HIF-1α与HIF-1β聚合形成HIF-1,进而诱导下游基因表达,加剧肿瘤内乏氧情况,削弱PDT疗法的效果。另外,Trx-1还能够调节NF-κB和VEGF表达,促进肿瘤增殖、转移和血管生成。因此,抑制Trx-1表达与发挥作用理论上来说可以增敏ROS依赖的肿瘤疗法,如PDT、放疗和化疗等。

为了解决COPs存在的问题与光动力治疗的“瓶颈”,本文采用了优化的微波合成法合成了pH响应释放药物的COPs,并通过Trx-1抑制剂PX-12的引入增强光动力疗法。

【本文亮点】

(1) 由于含卟啉TAPP,由此制备得到的nCOP-PX-12无论是在体外还是在体内均具有可视化性能。

(2) nCOP-PX-12中设计了酸响应裂解亚胺基团,因此能够实现pH响应型药物释放。TAPP具有4个可反应的伯胺基团,用4-4’-联苯二甲醛(BPDA)通过亚胺键将TAPP单体交联起来,形成pH敏感断裂的亚胺“手拉手”网状结构,以便在肿瘤微酸环境中能够高效释放药物。

(3) 释放的TAPP具有线粒体靶向能力,可在激光辐照后诱发线粒体依赖性肿瘤细胞凋亡;释放的PX-12可通过阻断硫氧还蛋白1的下游信号通路重塑肿瘤乏氧微环境。二者联合起来可诱导免疫原性细胞死亡(ICD)和抗原呈递细胞(APCs)活化,

(4) 该纳米系统表现出优异的肿瘤蓄积能力和生物安全性。

(5) 单次瘤内注射nCOP-PX-12后,用低强度激光辐照即可抑制98.5%的原发肿瘤、65.3%的远端肿瘤和83.2%的肺转移。

在这项研究中,nCOP-PX-12递送系统在有/无激光照射的情况下在体内外进行了细致的研究,包括pH响应型药物释放、细胞摄取、光细胞毒性、ICD和免疫激活,PDT对乏氧4T1肿瘤细胞的作用、生物分布、鼠三阴性乳腺癌(TNBC)模型中生物安全性和抗肿瘤功效等。总的来说,这项研究不仅开发了一种制备可视化纳米级COPs的微波合成方法,而且设计了一种智能纳米递药平台并应用于增强光动力疗法,以克服乏氧肿瘤对传统PDT的抵抗力(图1)。

友情提醒:本研究中的微波是经过特殊仪器控制的,为单模微波,市售有专门的微波合成仪,大家不要把化学反应放在普通微波炉里进行哦,很容易爆炸!

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