微波是指频率为300MHz-3000GHz的电磁波，作为一种电磁波也具有波粒二象性，对于水和食物等就会吸收微波而使自身发热，加热时具有选择性。大家心目中的微波多用于微波炉中加热饭菜，可熟不知其在有机合成中也是一把好“火”，相较于传统的反应加热方法能够将反应速度提高100倍。微波合成指在微波的条件下进行有机合成研究，具有加热快速、均质与选择性加热等优点，受到有机合成研究学者的青睐。
北京大学药学院教授张强与代文兵团队近期在Advanced Functional materials（IF=16.836）上发表题为“Strengthened Tumor Photodynamic Therapy Based on a Visible Nanoscale Covalent Organic Polymer Engineered by Microwave Assisted Synthesis”的研究论文。该研究构建了一种微波法合成的纳米共价有机聚合物（nCOP），装载乏氧促进蛋白Trx-1抑制剂PX-12抑制剂用于增强光动力疗法，从而激活免疫细胞，降低肿瘤因乏氧导致的光动力抵抗。
图1 智能纳米递药平台nCOP-PX-12的合成方法与作用机理
为了促进癌症的光动力疗法，这篇文章中通过简便的微波合成方法制备了含卟啉的纳米级COP（nCOP），TAPP作为光敏剂，PVP作为封端剂，并在其中装载了硫氧还蛋白-1抑制剂PX-12来抑制光动力疗法抵抗，增强光动力疗法。
【共价有机框架的优势与现存问题】
共价有机框架（COFs）和共价有机聚合物（COPs）是一系列多孔可降解材料，于2005年首次发现，由可逆缩合反应构建而成，与配位键构建的金属有机框架（MOFs）相比，COPs稳定性更高，无需另外包覆聚合物或磷脂层。除此之外，COPs毒性低，载药量高，能够有效释放药物，孔径可调，表面积大，具有独特优势。然而，形状不规则、粒径跨度大、水中分散性差等缺陷限制了COFs在药物递送系统中的应用。因此，一些纳米级COFs或COPs被构建来递送金属离子、化疗药物或近红外染料等。传统的水浴加热法或室温反应法需要24小时甚至更长时间才能得到纳米级COFs或COPs，并需要后期进一步超声剥离才能得到分散的COFs，耗时长且费力。微波合成法显著缩短了反应时间，促进了反应进程。
【光动力疗法的原理与现存问题】
光动力疗法通过特定波长激光辐照后产生的活性氧（ROS）能够诱导肿瘤细胞凋亡、坏死，且能够激活适应性免疫反应进而诱发免疫原性死亡（ICD）。通过ICD方式死亡的肿瘤细胞能够释放抗原和损伤模式分子（DAMPs）如HMGB1等，进而诱发抗原呈递细胞（APCs）激活和免疫细胞浸润。
基于PDT的纳米材料精准、高效、低毒，是一种有前景的诊疗手段。然而，单用PDT很难彻底清除习惯了乏氧和氧化应激的实体瘤。肿瘤内部氧气浓度低，限制了ROS的产生。激光辐照后，硫氧化还原蛋白-1（Trx-1，分子量12k Da），能够通过移除ROS和修复氧化蛋白来发挥抗氧化功能，研究已经报道了结直肠癌、肺癌、胰腺癌和乳腺癌等中细胞核内Trx-1过度表达，能够促进乏氧诱导因子HIF-1α与HIF-1β聚合形成HIF-1，进而诱导下游基因表达，加剧肿瘤内乏氧情况，削弱PDT疗法的效果。另外，Trx-1还能够调节NF-κB和VEGF表达，促进肿瘤增殖、转移和血管生成。因此，抑制Trx-1表达与发挥作用理论上来说可以增敏ROS依赖的肿瘤疗法，如PDT、放疗和化疗等。
为了解决COPs存在的问题与光动力治疗的“瓶颈”，本文采用了优化的微波合成法合成了pH响应释放药物的COPs，并通过Trx-1抑制剂PX-12的引入增强光动力疗法。
【本文亮点】
（1） 由于含卟啉TAPP，由此制备得到的nCOP-PX-12无论是在体外还是在体内均具有可视化性能。
（2） nCOP-PX-12中设计了酸响应裂解亚胺基团，因此能够实现pH响应型药物释放。TAPP具有4个可反应的伯胺基团，用4-4’-联苯二甲醛（BPDA）通过亚胺键将TAPP单体交联起来，形成pH敏感断裂的亚胺“手拉手”网状结构，以便在肿瘤微酸环境中能够高效释放药物。
（3） 释放的TAPP具有线粒体靶向能力，可在激光辐照后诱发线粒体依赖性肿瘤细胞凋亡；释放的PX-12可通过阻断硫氧还蛋白1的下游信号通路重塑肿瘤乏氧微环境。二者联合起来可诱导免疫原性细胞死亡（ICD）和抗原呈递细胞（APCs）活化，
（4） 该纳米系统表现出优异的肿瘤蓄积能力和生物安全性。
（5） 单次瘤内注射nCOP-PX-12后，用低强度激光辐照即可抑制98.5％的原发肿瘤、65.3％的远端肿瘤和83.2％的肺转移。
在这项研究中，nCOP-PX-12递送系统在有/无激光照射的情况下在体内外进行了细致的研究，包括pH响应型药物释放、细胞摄取、光细胞毒性、ICD和免疫激活，PDT对乏氧4T1肿瘤细胞的作用、生物分布、鼠三阴性乳腺癌（TNBC）模型中生物安全性和抗肿瘤功效等。总的来说，这项研究不仅开发了一种制备可视化纳米级COPs的微波合成方法，而且设计了一种智能纳米递药平台并应用于增强光动力疗法，以克服乏氧肿瘤对传统PDT的抵抗力（图1）。
友情提醒：本研究中的微波是经过特殊仪器控制的，为单模微波，市售有专门的微波合成仪，大家不要把化学反应放在普通微波炉里进行哦，很容易爆炸！
